Klotho-KL-VS-Variante
ENKlotho KL-VS variant
Der KL-VS-Haplotyp des Klotho-Gens (sechs gekoppelte Varianten in vollständiger Kopplungsungleichheit, von denen zwei (F352V und C370S in Exon 2) Aminosäureaustausche bewirken) erhöht die Serumspiegel des Klotho-Proteins und wird bei heterozygoten, nicht aber bei homozygoten Trägern mit Langlebigkeit assoziiert, ein Muster, das mit einem Heterozygoten-Vorteil vereinbar ist. Heterozygote KL-VS-Träger weisen erhöhte zirkulierende Klotho-Spiegel auf und zeigen in mehreren Studien verbesserte kognitive Funktionen und ein geringeres Demenzrisiko, wobei strukturelle MRT-Daten ein größeres Volumen des rechten dorsolateralen präfrontalen Cortex bei Heterozygoten zeigten (Yokoyama et al., 2015) und spätere Konnektivitätsstudien Serum-Klotho mit der Stärke präfrontaler Netzwerke verknüpfen (Yokoyama et al., 2017); die Studie von Dubal et al. (2014) berichtete kognitive Endpunkte, jedoch keine fMRT-Befunde. Die Variante ist in einigen Kohorten auch mit günstigeren kardiovaskulären Profilen und einer höheren Knochenmineraldichte assoziiert. Mechanistisch wird angenommen, dass höhere Klotho-Serumspiegel die FGF23-Ko-Rezeptor-Signalübertragung verstärken, Wnt- und IGF-1-Wege modulieren und neuroprotektive Effekte unabhängig von ihren endokrinen Rollen entfalten.
Quellen
- Yokoyama JS, Sturm VE, Bonham LW, et al.. (2015). Variation in longevity gene KLOTHO is associated with greater cortical volumes. *Annals of Clinical and Translational Neurology*doi:10.1002/acn3.161
- Liu H, Fergusson MM, Castilho RM, et al.. (2007). Augmented Wnt signaling in a mammalian model of accelerated aging. *Science*doi:10.1126/science.1143578
- Dubal DB, Yokoyama JS, Zhu L, Broestl L, Worden K, Wang D, Sturm VE, Kim D, Klein E, Yu GQ, Ho K, Eilertson KE, Yu L, Kuro-o M, De Jager PL, Coppola G, Small GW, Bennett DA, Kramer JH, Abraham CR, Miller BL, Mucke L. (2014). Life extension factor klotho enhances cognition. *Cell Reports*doi:10.1016/j.celrep.2014.03.076